พี่มากพระโขนง เล่าเรื่องราวในสมัย กรุงรัตนโกสินทร์ตอนต้น เกิดสงครามจนทำให้ชาวบ้านจำนวนมากต้องถูกเกณฑ์ไปรบ พี่มาก จำต้องทิ้งเมียของเขาที่กำลังท้องแก่ไว้ที่บ้านเพื่อเข้าร่วมศึก ระหว่างสงคราม มากได้พบและช่วยชีวิตเพื่อนทหารเกณฑ์สี่คนคือ เต๋อ เผือก ชิน และ เอ จนท้ายที่สุดทั้งห้าก็กลายมาเป็นเพื่อนสนิทกัน เมื่อสงครามยุติ มากจึงชวนให้ทั้งสี่ไปเยี่ยมบ้านของเขาที่พระโขนง เมื่อถึงพระโขนง มากแนะนำให้ เต๋อ เผือก ชิน และ เอ รู้จักกับ นางนาก เมียสาวแสนสวยของเขา และยังมี แดง ลูกชายวัยแรกเกิดของมากด้วย เต๋อ เผือก ชิน และ เอ ตัดสินใจอยู่ที่พระโขนงสักระยะโดยอาศัยที่บ้านหลังเก่าฝั่งตรงข้ามบ้านมาก
ขณะนั้นมีข่าวลือหนาหูในหมู่ชาวบ้านว่านากเป็นผีตายทั้งกลม โดยต้นตอมาจากยายเปรียกเจ้าของร้านยาดองปั่น ทั้งสี่ไม่เชื่อ จึงพยายามพิสูจน์ด้วยวิธีการต่างๆ ต่อมายายเปรียกผู้ปล่อยข่าวลือเกิดจมน้ำตายลอยขึ้นอืดอย่างน่าสยดสยอง ทำให้เต๋อ เผือก ชิน และ เอ ปักใจเชื่อว่านากเป็นผีแน่ๆ
ทั้งสี่ไม่กล้าบอกมากตรงๆ เนื่องจากกลัวจะต้องพบจุดจบแบบเดียวกับยายเปรียก แต่เมื่อนึกถึงบุญคุณที่มากเคยช่วยชีวิต พวกเขาจึงต้องตัดสินใจบอกความจริงให้มากรู้ เพราะคนกับผีอยู่ร่วมกันไม่ได้